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Einfluss circadianer Regulationssysteme auf in vitro- Testmethoden
Chemikalien, Pflanzenschutzmittel oder auch Medizinprodukten, mit denen Verbraucherinnen und Verbraucher in Kontakt treten, müssen mit vorgeschriebenen Testmethoden hinsichtlich ihres gesundheitlichen Risikos bewertet werden. In den letzten Jahren haben Alternativmethoden zum Tierversuch für toxikologische Bewertungsstrategien auf nationaler und internationaler Ebene beachtlich an Bedeutung gewonnen. Um diesen Entwicklungsprozess weiter voranzutreiben, bedarf es einer permanenten Weiterentwicklung von geeigneten Alternativmethoden. Dabei ist ein Abbild der physiologischen Eigenschaften von Menschen und Tieren in den verwendeten alternativen Testmethoden von entscheidender Relevanz. Dazu zählt unter anderem auch die „Innere Uhr“, die als Taktgeber so lebenswichtige Prozesse wie Körpertemperatur, Herz-Kreislauf-Aktivität und Stoffwechselaktivität reguliert.
Circadianer Rhythmus (Tag/Nacht-Rhythmus) und sein Einfluss auf die Sensitivität und Spezifität von Zellkultur-basierten Testsystemen
Mit seiner Arbeit fokussiert das Bf3R den circadianen Rhythmus (Tag/Nacht-Rhythmus) und seinen Einfluss auf die Sensitivität und Spezifität von zellkultur-basierten Testsystemen. In Säugetieren wird der circadiane Rhythmus durch den Wechsel von Licht und Dunkelheit getriggert und über neuronale und endokrine Signalwege in jeder Zelle eines Organismus synchron gehalten. Eine Störung dieser Synchronität hat nicht nur einen massiven Einfluss auf den Stoffwechsel, sondern kann auch die Entstehung von Krankheiten wie z. B. Krebs begünstigen. Auf zellulärer und molekularer Ebene lässt sich der circadiane Rhythmus als eine oszillierende Expression von sogenannten CLOCK-Genen nachweisen. Diese CLOCK-Gene wiederum steuern die Expression von ≈ 10 % aller menschlichen Gene und legen so die tageszeitliche Aktivität aller Zellen fest. In Zellkultur-basierten Testsystemen kann man die rhythmische Expression der CLOCK-Gene artifiziell stimulieren und so einen synchronen circadianen Rhythmus simulieren.
Derart synchronisierte Zellen integriert das Bf3R in geeignete Testsysteme und will damit folgende zentrale Fragen beantworten:
1. Lässt sich die Sensitivität und Spezifität der zellulären Reaktion in tierversuchsfreien Testsystemen durch einen intakten und synchronen circadianen Rhythmus steigern?
2. Ist die Sensitivität und Spezifität der zellulären Reaktion in tierversuchsfreien Testsystemen abhängig von der „Tageszeit“?
3. Beeinflussen chemische Substanzen die Integrität des circadianen Rhythmus und begünstigen somit die Entstehung von Krankheiten?
Oszillierende Expression von CLOCK-Genen
Die CLOCK-Gene PER2 und BMAL1 werden antizyklisch am Tage bzw. in der Nacht exprimiert. Beide steuern als Transkriptionsfaktoren so die tageszeitliche Aktivität von physiologischen Prozessen.
Weiterführende Literatur:
Ndikung, J.; Storm, D.; Violet, N.; Kramer, A.; Schönfelder, G.; Ertych, N.; Oelgeschlager, M. Restoring circadian synchrony in vitro facilitates physiological responses to environmental chemicals. Environment International 2020;134:105265. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412019321865
The 4th dimension of in vitro systems - Time to level up. Mihelakis M, Ndikung J, Oelgeschläger M, Ertych N. Environ Int. 2022 Jun;164:107256. doi: 10.1016/j.envint.2022.107256.
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0160412022001829?via%3Dihub
